斯坦福团队提出ARC脑活动评分，可在记忆衰退前预测阿尔茨海默病风险

根据斯坦福医学院主导的新研究，在一些认知正常的成年人大脑中，放电模式能够在记忆丧失或斑块和缠结积累出现之前数年，预测阿尔茨海默病。对另一些人而言，不同的放电模式则指向相反的结果——大脑对认知衰退异常有韧性，正朝着“超级老人”的状态发展。

这些发现于11月4日发表在Science Advances上，提示了一种新型的早期生物标志物——或许还是可干预的一种——用于识别老年认知衰退。

在这项新研究中，研究人员首先分析了75岁及以上成年人在认知谱系两端的静息脑活动：一端是被诊断为阿尔茨海默病的人，另一端是所谓的超级老人，他们拥有比实际年龄年轻数十岁的人的 memory 能力。研究人员从这两个极端外推，开发出一套评分系统，可根据脑活动将55至70岁、没有认知衰退迹象的较年轻成年人置于该谱系上的相应位置。

一个人的脑活动越像阿尔茨海默病，其在未来12年内出现精神衰退、形成淀粉样蛋白β斑块并被诊断为阿尔茨海默病的可能性就越大。一个人的脑活动越像超级老人，其避免这些结局的可能性就越大。 

这套新评分系统在预测认知衰退方面优于人口统计学特征、淀粉样蛋白β和tau生物标志物以及遗传因素。它或能为没有明显认知损伤的人提供迄今最早的一些阿尔茨海默病风险预警信号。

Yu Zhang

“我们希望解决当今阿尔茨海默病领域的一大挑战——大多数研究都在关注众所周知的阿尔茨海默病生物标志物，如β-淀粉样蛋白或tau蛋白。但这些标志物要到疾病相对较晚的阶段才能被观察到，”该研究的资深作者、精神病学与行为科学助理教授Yu Zhang博士说。“我们真正关心的是确定早期标志物，从而能够更早地发现认知衰退的迹象，并有可能帮助我们及时对人们进行干预。”

Zhang希望，经颅磁刺激或认知训练等干预手段有朝一日能够将一个人的大脑模式推向谱系中更具韧性的那一端。尽管经颅磁刺激在改变脑活动以治疗抑郁症方面已显示出前景，但这些干预手段尚未针对认知衰退进行测试，而且尚不清楚改变大脑模式是否会改变疾病轨迹。但新发现是确定潜在靶点的第一步。

“有两个主要组成部分：一是要知道靶向大脑的哪个部分，二是我们应该如何改变它，”Zhang说。“这就是为什么识别超级老人的大脑韧性模式是一个关键组成部分——这样我们就知道一个好的模式应该是什么样。”

谱系的两端

根据所采用的具体标准，大约10%的老年人可能符合超级老人的条件。在这项新研究中，超级老人被定义为75岁或以上、拥有45岁人群典型的记忆能力，并且其执行功能与同龄人相当的人。

超级老人正日益成为研究对象，但迄今为止，研究通常将他们与认知水平典型的同龄人进行比较。

Zhang 意识到，这种比较存在一个根本性缺陷——在标准认知测试中表现正常的老年人，其表面之下可能潜藏着不同的神经生物学特征。有些人可能已经出现了淀粉样蛋白斑块的雏形或其他大脑衰老的迹象。

“正常、认知未受损的个体在生物学异常方面相当异质，”他说。“简单地将超级老人与这样一个异质群体进行比较，使得界定什么在韧性或脆弱的大脑模式中至关重要变得颇具挑战。”

这无异于拿苹果和水果篮作比较。

相反，Zhang 的团队将超级老人与另一个极端上界定更明确的群体进行了对比——年龄相仿、被诊断为阿尔茨海默病的成年人。

“If we can precisely identify such as early indicator, I’m optimistic that we can reverse or prevent this process through advanced intervention technologies.”

— Yu Zhang

他们使用了来自多个大型项目的神经影像数据，包括开放获取影像研究系列、哈佛衰老大脑研究和阿尔茨海默病神经影像学计划。

研究人员比较了 180 名超级老人和 110 名阿尔茨海默病患者的静息态功能磁共振成像（测量参与者在扫描仪中静卧时的大脑活动），发现不同脑区存在明显的活动不足和活动过度模式，从而将两组区分开来。这些模式被称为功能连接或功能连接组。

他们推导出一套评分系统，称为阿尔茨海默病韧性-脆弱性连接组，即 ARC 评分，能够以约 85% 的准确率区分超级老人和阿尔茨海默病患者。

预测衰退

随后，研究人员将其评分系统应用于 1300 多名 55 至 70 岁、无认知障碍迹象的人群。果然，他们发现了一系列中间分数，分数越低表明大脑活动越接近超级老人，分数越高表明大脑活动越接近阿尔茨海默病。

在成像时，得分较高和较低的人之间没有明显的认知差异，但在长期数据中出现了分化。

Alex Zhao

“我们使用 ARC 评分来预测该患者转化为轻度认知障碍或阿尔茨海默病的可能性，”该研究的第一作者、精神病学博士后学者 Kanhao (Alex) Zhao 博士说。

Zhao 说，各数据集的纵向数据时长不一，最长的达 12 年，但大多数约为五到六年。然而，即使在这段相对较短的时间内，基线 ARC 评分也显示出预测价值。

根据记忆、注意力和执行功能的标准测试衡量，ARC 评分越接近阿尔茨海默病的人认知衰退越快。ARC 评分最接近超级老人的人衰退最慢。

“我们将 ARC 评分与现有生物标志物在预测人们转化为阿尔茨海默病方面进行了比较，”Zhao 说。“我们的模型显示出相当或更好的预测能力，而且能在更早的时间点做出预测。如果将我们的评分与现有生物标志物结合，预测性能还会提高。”

研究人员还发现，ARC 评分与一种更广泛的大脑健康指标——大脑年龄——之间存在一定相关性，该指标是基于健康人群的功能性 MRI 研究开发的。

Zhang 说，ARC 评分是衡量老年人群心理衰退韧性和脆弱性的更具体指标。

“我很高兴我们建立了一个特征指标，能帮助我们更好地理解那些能够保持出色认知表现的人与出现认知衰退的人之间的差异，”他说。

并非命运

目前，ARC 评分不应被视为诊断依据，而应作为监测认知状态的有用参考。

Zhang 指出，ARC 评分无论好坏，都只是一个快照，而非命运。例如，随着人们遭受脑损伤或患上神经精神疾病，具有类超级老人 ARC 评分的人群比例往往会随年龄增长而下降。

同样地，Zhang 希望有意识的干预能够将大脑活动引向另一个方向——即朝向韧性。他的团队正计划开展一项试验，研究认知训练前后的 ARC 评分。

“但关键之处在于，我们必须在早期阶段进行干预，”他说。“这就是为什么我们关注认知未受损人群，以识别类超级老人与类阿尔茨海默病个体。如果我们能精确识别出这样的早期指标，我乐观地认为，我们可以通过先进的干预技术逆转或预防这一过程。”

来自 Children’s National Hospital、德克萨斯大学奥斯汀分校、理海大学、宾夕法尼亚州立大学医学院、纽约大学格罗斯曼医学院以及加州大学洛杉矶分校的研究人员参与了这项工作。

这项研究获得了美国国立卫生研究院（资助编号 R21AG080425、R01MH129694 和 R01AG081768）、Rosenkranz 基金会与 Knight Initiative 联合项目、阿尔茨海默病协会资助以及理海大学 CORE 资助的经费支持。